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CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 Krebs Qin 計將安出?阿爾茨海默病療法開(kāi)發(fā)中的大腦生物標志物
計將安出?阿爾茨海默病療法開(kāi)發(fā)中的大腦生物標志物
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作者:Krebs Qin  來(lái)源:CPHI制藥在線(xiàn)
  2024-06-28
禮來(lái)的阿爾茨海默?。ˋD)單抗療法donanemab正在經(jīng)歷的監管審查再次凸顯了大腦生物標志物在療法開(kāi)發(fā)中的重要地位。

       禮來(lái)的阿爾茨海默?。ˋD)單抗療法donanemab正在經(jīng)歷的監管審查再次凸顯了大腦生物標志物在療法開(kāi)發(fā)中的重要地位。Donanemab和之前已經(jīng)獲得FDA批準的阿爾茨海默病單抗療法Aduhelm和Leqembi一樣,都靶向患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積物,此類(lèi)生物標志物對于阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的療法開(kāi)發(fā)非常重要。

       不僅是donanemab,生物標志物在近期最重要的腦病研究突破中都扮演著(zhù)非常關(guān)鍵的角色,從阿爾茨海默病到帕金森病無(wú)不如此。除了讓醫生更好地診斷和治療阿爾茨海默病和帕金森病等疾病外,生物標志物還通過(guò)幫助科學(xué)家了解疾病的原因和進(jìn)展,以圭臬的姿態(tài)來(lái)推動(dòng)相關(guān)研究。

       1. 生物標志物是什么

       簡(jiǎn)單地說(shuō),生物標志物是任何可測量的物質(zhì)或生物過(guò)程,可說(shuō)明體內正在發(fā)生的事情。生物標志物可能顯示疾病的存在、患病風(fēng)險或身體對藥物或環(huán)境因素的特定反應。

       更狹義的生物標志物通常指可以在生物體內測量的特定分子、基因、代謝產(chǎn)物或其他生物特征,用于指示或衡量生理過(guò)程、疾病狀態(tài)或藥物反應的物質(zhì)。這些標志物可以在血液、尿液、組織樣本或其他體液中檢測到。生物標志物可能是血液或脊髓液中發(fā)現的物質(zhì)(稱(chēng)為液體生物標志物),例如阿爾茨海默病患者體內的毒性淀粉樣蛋白質(zhì)或糖尿病患者的血糖水平。此外,生物標志物也可以是特定基因,甚至是測試結果本身,如 MRI 或 CT 掃描的圖像。

       生物標志物可以分為多種類(lèi)型,包括但不限于以下種類(lèi):

      ● 遺傳標志物:例如特定基因的突變或多態(tài)性可以影響疾病的易感性或藥物代謝。

      ● 蛋白質(zhì)標志物:特定蛋白質(zhì)在疾病發(fā)生或發(fā)展中的表達水平變化,例如心肌肌鈣蛋白在心肌損傷后的釋放。

      ● 代謝產(chǎn)物:例如血液中的脂質(zhì)、糖類(lèi)、激素等可以反映代謝狀態(tài)和疾病風(fēng)險。

      ● 細胞標志物:例如白細胞計數或血小板計數可以反映炎癥狀態(tài)或血液系統疾病的發(fā)展。

       FDA 根據幫助醫生和研究人員了解疾病的具體方式,定義了七種不同類(lèi)型的生物標志物(圖1):

FDA定義的七類(lèi)生物標志物

       圖1. FDA定義的七類(lèi)生物標志物。

       醫學(xué)領(lǐng)域對生物標志物的依賴(lài)性很高。曾經(jīng)鬧出軒然大波的"滴血驗癌"就是由前 Theranos首席執行官Elizabeth Holmes搞出的所謂"革命性創(chuàng )新"。盡管這項技術(shù)被認定為騙局,但已經(jīng)鋃鐺入獄的Holmes當時(shí)甚至被譽(yù)為"新生代喬布斯",并且Theranos 從投資者那里籌集了近 10 億美元的投資,種種現象也從一定程度上證明了人們對于開(kāi)發(fā)生物標志物的熱情與渴望。

       生物標志物的作用可以大致體現在以下方面:

      ● 疾病診斷與篩查:生物標志物可以幫助醫生診斷疾病或評估疾病的嚴重程度。例如,特定的蛋白質(zhì)標志物在腫瘤患者的血液中可以幫助確定腫瘤的類(lèi)型和進(jìn)展程度。

      ● 疾病預后與預測:某些生物標志物可以預測疾病的進(jìn)展和患者的預后。例如,在心臟病患者中,心肌損傷標志物如肌鈣蛋白可以預測心肌梗死的發(fā)生及其嚴重程度。

      ● 藥物治療反應:生物標志物可以用來(lái)監測藥物治療的效果。例如血糖水平是衡量糖尿病治療效果的生物標志物。

      ● 疾病進(jìn)程監測:生物標志物可以用來(lái)跟蹤疾病的進(jìn)展和治療效果。例如,在癌癥患者中,血液中的腫瘤標志物可以用來(lái)監測腫瘤的生長(cháng)和治療反應。

       2. 大腦生物標志物

       大腦生物標志物指的是可以在大腦組織、腦脊液 (CSF) 或血液中測量的特定分子、代謝產(chǎn)物或其他生物特征,用于指示或衡量大腦功能、神經(jīng)系統疾病或神經(jīng)系統損傷的物質(zhì)。這些生物標志物可以幫助醫學(xué)研究人員和臨床醫生了解大腦疾病的發(fā)生機制、評估病情嚴重程度,甚至指導治療策略。

       常見(jiàn)的大腦生物標志物大致可以分為以下幾種類(lèi)型:

      ● 蛋白質(zhì)生物標志物

      ? Tau蛋白:在阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中,Tau蛋白異常聚集,并可通過(guò)腦脊液檢測。

      ? β-淀粉樣蛋白:同樣是阿爾茨海默病的生物標志物,其在腦組織中的沉積與疾病發(fā)展密切相關(guān)。

      ● 代謝產(chǎn)物

      ? 神經(jīng)遞質(zhì):例如多巴胺和谷氨酸等,可以反映神經(jīng)元功能和突觸傳遞的變化。

      ? 炎癥標志物:如C-反應蛋白、細胞因子等,在神經(jīng)炎癥性疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化癥)中可能增高。

      ● 影像學(xué)標志物

      ? MRI和PET成像:可以檢測到腦部結構和功能的異常變化,如灰質(zhì)萎縮、白質(zhì)病變、有毒蛋白沉積等,用于診斷和監測神經(jīng)系統疾病。

      ● 遺傳標志物

      ? 特定基因突變或多態(tài)性:如與遺傳性神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的突變,例如帕金森病的α-突觸核蛋白基因突變。

       3. 開(kāi)發(fā)大腦生物標志物的重要性及挑戰

       開(kāi)發(fā)神經(jīng)系統疾病的大腦生物標志物的重要性體現在多個(gè)方面,包括早期診斷和預測、提前干預機會(huì )、增加個(gè)性化治療、提升精準醫學(xué)應用、有效監測疾病進(jìn)展和治療效果、對治療反應進(jìn)行早期評估、加速新藥開(kāi)發(fā)、確定有效的臨床試驗終點(diǎn)、深入理解疾病機制等眾多領(lǐng)域。

       生物標志物日益推動(dòng)著(zhù)藥物研究和精準醫療的發(fā)展,但并非所有領(lǐng)域都處于平等地位。雖然醫生可以使用成熟的心臟病生物標志物(如肌鈣蛋白)快速診斷心臟病發(fā)作,但對于腦部疾病,挑戰則要大得多。

       30 年來(lái),心臟病學(xué)領(lǐng)域一直擁有良好的診斷測試和高效藥物,然而在神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域,尤其是阿爾茨海默病領(lǐng)域,針對潛在病因的藥物才剛剛開(kāi)始發(fā)揮作用。在A(yíng)duhelm退市,donanemab尚未獲批上市的如今,市場(chǎng)上只有一款Leqembi藥物治療阿爾茨海默病。比藥物稀缺更嚴重的是,在可靠的生物標志物開(kāi)發(fā)方面存在大量空白,這主要是由于大腦和神經(jīng)系統疾病的復雜性設置了重重阻礙。

       諸如阿爾茨海默病、帕金森病這樣的神經(jīng)系統疾病在早期階段癥狀不明顯,臨床診斷通常是在癥狀明顯后進(jìn)行,這時(shí)疾病可能已經(jīng)較為嚴重。特定的生物標志物,如Tau蛋白、β-淀粉樣蛋白等在腦脊液或血液中的變化可以早期反映疾病的發(fā)生和進(jìn)展,有助于提前進(jìn)行診斷和干預,但行業(yè)內對于這些生物標志物的有效性仍然存在很大的爭議。

       由于神經(jīng)系統疾病涉及到多種復雜的生物學(xué)和病理生理機制,例如蛋白質(zhì)異常聚集、神經(jīng)遞質(zhì)失調、免疫反應等,這些機制不僅相互交織,還因疾病類(lèi)型和個(gè)體差異而有所不同,使得尋找通用的生物標志物變得極為復雜。

       不同的神經(jīng)系統疾病可能表現出截然不同的臨床特征和病程。例如,阿爾茨海默病和帕金森病雖然都是神經(jīng)系統疾病,但其病理機制和臨床表現卻迥然不同。這種多樣性使得單一生物標志物往往難以覆蓋所有疾病類(lèi)型和階段。

       目前用于生物標志物研究的技術(shù)和方法有限。例如,檢測神經(jīng)系統特定蛋白質(zhì)或代謝產(chǎn)物的高靈敏度和高特異性的生物學(xué)和影像學(xué)技術(shù)仍在不斷發(fā)展,并且需要更高的成本和技術(shù)能力,這限制了其廣泛應用。

       生物標志物的發(fā)現和驗證需要經(jīng)過(guò)嚴格的標準化和驗證過(guò)程,確保其在不同實(shí)驗室和不同人群中的穩定性和可靠性。這一過(guò)程通常非常耗時(shí),并且需要大量的臨床樣本和長(cháng)期的跟蹤數據。

       盡管許多生物標志物在科學(xué)研究中顯示出潛力,但它們要想在臨床實(shí)踐中廣泛應用,還需要克服許多障礙,包括醫學(xué)社區的接受度、治療指南的更新和改變、保險支付的支持等。

       4. 大腦生物標志物開(kāi)發(fā)進(jìn)展

       今年 4 月,FDA 授予羅氏的阿爾茨海默病血液檢測 Elecsys pTau217 "突破性設備"(breakthrough device)稱(chēng)號。Elecsys pTau217由羅氏與禮來(lái)兩大巨頭聯(lián)袂開(kāi)發(fā),可檢測血漿中的 tau 蛋白片段,tau 蛋白是阿爾茨海默病的生物標志物。當檢測結果呈陽(yáng)性時(shí),表明患者的大腦中可能積聚了這種有害蛋白質(zhì),這成為阿爾茨海默病的標志。Elecsys pTau217檢測可以幫助醫生區分阿爾茨海默病患者和其他類(lèi)型失智患者,盡早診斷出阿爾茨海默病。要知道目前市場(chǎng)上唯一可用的針對阿爾茨海默病病因的藥物L(fēng)eqembi的主要適用群體就是早期阿爾茨海默病患者。禮來(lái)開(kāi)發(fā)的另一款藥物donanemab針對的同樣是這類(lèi)患者群體。這足以證明了盡早診斷出阿爾茨海默病對于這些療法發(fā)揮最大功效的關(guān)鍵性,因為只有患有淀粉樣蛋白病理并確診患有阿爾茨海默病的人才能真正從這些藥物中受益。

       然而目前阿爾茨海默病通常是在后期根據癥狀和其他評估進(jìn)行診斷的。而且阿爾茨海默病的診斷通常是排除性的,通過(guò)認知檢查、實(shí)驗室測試和神經(jīng)影像等多項評估排除非 AD 癥狀原因來(lái)篩選AD患者。據羅氏稱(chēng),至少有 23% 的阿爾茨海默病患者被誤診。使用腦脊液生物標志物可以對阿爾茨海默病的臨床診斷產(chǎn)生積極影響。早期阿爾茨海默病診斷的腦脊液生物標志物測試包括β-淀粉樣蛋白 (1-42) (Abeta42)、磷酸化 tau 蛋白 (pTau) 和總 Tau 蛋白 (tTau)。這些生物標志物的變化反映了特定的阿爾茨海默病病理,例如異常β淀粉樣蛋白和tau蛋白在斑塊、神經(jīng)原纖維纏結中的積累,隨后出現神經(jīng)退化。

       Elecsys pTau217可以幫助醫生在診斷早期阿爾茨海默病患者的過(guò)程中取得更快更有效的預測性結果。如果結果為陽(yáng)性,則表示淀粉樣蛋白的正電子發(fā)射斷層掃描 (PET)/腦脊液 (CSF) 結果為陽(yáng)性的可能性很高。雖然需要 PET/CSF 結果才能得出最終的陽(yáng)性淀粉樣蛋白結果,但如果獲得批準,pTau217 檢測可能作為阿爾茨海默病患者的篩查測試。pTau217 檢測可以定量測定 60 歲及以上人群血漿中的磷酸化 Tau (pTau217) 蛋白。它也可能作為阿爾茨海默病的診斷方法,因為它可以在目前的臨床環(huán)境中將該疾病與其他神經(jīng)退行性疾病區分開(kāi)來(lái)。

       作為Elecsys 產(chǎn)品組合的一部分,羅氏還擁有 FDA 批準的阿爾茨海默病病理其它的生物標志物檢測,即 Elecsys β-淀粉樣蛋白 (1-42) CSF II (Abeta42) 和 Elecsys Total-Tau CSF (tTau) 檢測。通過(guò)這兩項檢測可以得到tTau/Abeta42 比率,有助于測量 55 歲及以上成年人的兩種阿爾茨海默病病理生物標志物,即β-淀粉樣蛋白和 tau 蛋白。2022年,羅氏還獲得了 FDA 的另一項510(k) 批準,允許 Elecsys β-淀粉樣蛋白 (1-42) CSF II (Abeta42) 和 Elecsys Phospho-Tau (181P) CSF (pTau181) 檢測,以獲取 pTau181/Abeta42 比率。這兩項生物標志物比例的數據,即tTau/Abeta42和pTau181/Abeta42,目前是可以并行測試的。

       5. 未來(lái)展望

       鑒于阿爾茨海默病這樣的神經(jīng)退行性疾病在全球范圍內的高發(fā)率和嚴重影響,早期診斷和有效治療變得至關(guān)重要。大腦生物標志物作為衡量疾病狀態(tài)和預測病程的關(guān)鍵工具,正在成為研究和臨床實(shí)踐中的焦點(diǎn)。這些標志物包括特定的蛋白質(zhì)(如β淀粉樣蛋白和Tau蛋白)和影像學(xué)特征(如腦部MRI掃描和PET掃描)。通過(guò)監測這些生物標志物的變化,醫生能夠更早地發(fā)現病理變化,甚至在臨床癥狀出現之前就做出診斷。

       未來(lái),隨著(zhù)生物技術(shù)和神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步,人們有望發(fā)展出更加精準和敏感的生物標志物,這些標志物可以幫助區分不同亞型的疾病,預測病情的進(jìn)展速度,以及評估治療效果。這種個(gè)性化醫療的方法將使得治療更加精確和有效,避免不必要的藥物治療和減少患者的不良反應風(fēng)險。此外,生物標志物的應用還有助于加快新藥研發(fā)過(guò)程,通過(guò)更有效的臨床試驗設計和篩選方法,加速新療法的上市時(shí)間,為患者提供更多選擇和希望。

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